Koronawirus SARS-CoV-2. Co o nim wiemy?

Koronawirus jest tematem wielu fake-newsów krążących w internecie. Postanowiłyśmy zgromadzić tylko potwierdzone naukowo, opublikowane w bazie medycznej Pubmed informacje i stworzyć dla Was kompendium wiedzy o koronawirusie SARS-CoV-2, wywołującym chorobę o nazwie COVID-19. Artykuł będziemy uzupełniać o aktualności, najnowsze informacje znajdziecie też tutaj.

Czym jest koronawirus SARS-CoV-2?

Ma otoczkę z białkowymi kolcami, które wyglądają jak korona, stąd ich nazwa (łac: corona = korona). Ich kształt jest owalny, okrągły lub zupełnie inny (polimorficzny), o średnicy 60-140nm. Materiałem genetycznym jest jednoniciowe RNA. COVID-19 powiązany jest z wirusem wywołującym Bliskowschodni Zespół Niewydolności Oddechowej (MERS-CoV) i wirusem Zespołu Ciężkiej Ostrej Niewydolności Oddechowej (SARS-CoV) pochodzącym z Chin [1]. 

Skąd się wziął koronawirus?

Istnieją cztery podrodziny koronawirusów: alfa, beta, gamma i delta. Podczas gdy koronawirus alfa i beta najprawdopodobniej pochodzą od nietoperzy, uważa się, że gamma i delta wywodzą się od świń i ptaków.

Pierwsze zdiagnozowane osoby chore na COVID-19 to pracownicy targu owoców morza i dzikich zwierząt Huanan w Wuhan. Wirus SARS-CoV-2 jest w 96% identyczny na poziomie całego genomu do koronawirusa nietoperza [1]. 

Czy koronawirus jest groźny?

Siedem podtypów koronawirusów może zainfekować ludzi, ale to właśnie beta-koronawirus jest dla nas najbardziej niebezpieczny. Powodują ciężkie objawy choroby i mogą doprowadzić do śmierci, podczas gdy koronawirus alfa powoduje bezobjawowe lub łagodne infekcje [1]. 

Jak zarażamy się koronawirusem?

Wirus SARS-CoV-2 przenosi się drogą kropelkową. Kiedy ktoś kaszle lub kicha, rozpyla małe kropelki płynu z nosa lub ust, które mogą zawierać wirusa. Największe ryzyko zarażenia pojawia się w stosunkowo zamkniętym środowisku, przy ekspozycji na duże stężenia cząsteczek w powietrzu, przez długi okres czasu. Oddychamy wtedy powietrzem z zawieszonymi w nim kropelkami, w tym wirusem SARS Cov-2 , jeśli osoba kaszląca jest zarażona. Pamiętajmy, że ludzie mogą rozprzestrzeniać wirusa, zanim dowiedzą się, że są zarażeni. Nie wiadomo jeszcze ile procent osób zakażonych SARS Cov-2 jest bezobjawowych. Każdy pacjent rozprzestrzenia infekcję średnio na 2.2 inne osoby [1, 2]. 

Czy można zarazić się koronawirusem w sklepie? 

Oczywiście! I to na wiele sposobów. 

Wirus SARS Cov-2 rozprzestrzenia się głównie drogą kropelkową i przez bliski kontakt z zarażonym. Ta droga zakażenia nie tłumaczyła jednak wszystkich przypadków. Teraz, gdy mamy już więcej badań i metaanaliz, wiemy więcej. Wirusem można się zarazić dotykając np. przycisków w windzie, spłuczek w toaletach czy klamek – wirusy mogą przetrwać na powierzchniach nawet do kilku godzin. Skoro tak, to wirus może też znajdować się na produktach w sklepach, które wcześniej trzymały w ręce osoby zarażone. Często automatycznie dotykamy twarzy – okolicy ust, nosa i oczu – i w ten sposób przenosimy wirusa [3]. 

W jaki sposób koronawirus atakuje drogi oddechowe?

Wirus SARS Cov-2 infekuje komórki nabłonkowe pęcherzyków płucnych za pomocą receptorów poprzez działanie enzymu konwertującego angiotensynę II (ACE2). Receptory te występują również w układzie pokarmowym [1, 4].  

W uproszczony sposób możecie zobaczyć przebieg infekcji na tym filmie:

Ile trwa inkubacja koronawirusa?

Dotychczasowe obserwacje naukowców sugerują, że średni okres inkubacji (czyli okres między wtargnięciem wirusa do organizmu a wystąpieniem objawów choroby) wynosi pięć dni [5].

Czy koronawirus zniknie latem?

Wirus  SARS-CoV-2 ginie przy przebywaniu przez 30 minut w temp. 56℃. Zdezaktywuje go też mydło i środek dezynfekujący [4].

Dlatego, jak najczęściej myjcie ręce mydłem przez co najmniej 30 sekund (w trakcie możecie śpiewać  piosenkę „Happy Birthday” lub “Wlazł kotek na płotek”:)). 
Preparaty do dezynfekcji rąk mogą zawierać jeden lub kilka rodzajów alkoholu, a także inne aktywne składniki, substancje pomocnicze i humektanty (składniki nawilżające). Środki do odkażania rąk na bazie alkoholu o optymalnej skuteczności niszczenia drobnoustrojów zawierają zazwyczaj 70-85% etanolu, izopropranolu lub propranolu, czy też mieszaninę tych środków [6].

Kto najczęściej choruje?

Choć zakażonych koronawirusem SARS-CoV-2 jest podobna liczba kobiet i mężczyzn, wydaje się, że płeć ma wpływ na podatność na chorobę i śmiertelność [7]. 62% hospitalizowanych osób to mężczyźni. Wiąże się to z różnicami układu odpornościowego zależnych od płci. Uważa się, że kobiety są mniej podatne na infekcje wirusowe dzięki hormonom płciowym, które odgrywają znaczącą rolę we wrodzonej i nabytej odporności [8]. Znaczenie mają też inne wzorce zachowań, jak np. częstsze palenie papierosów u mężczyzn [7]. 

U Azjatów ekspresja wspomnianych powyżej ACE-2 jest wyższa u mężczyzn niż u kobiet, co może tłumaczyć częstsze występowanie choroby u mężczyzn [4, 9].

Koronawirus częściej dotyka osoby starsze i schorowane [10]. Najczęstsze współistniejące choroby przewlekłe u osób hospitalizowanych z powodu zarażenia koronawirusem to nadciśnienie tętnicze (30% pacjentów), cukrzyca (19%) i choroba wieńcowa (8%) [11]. 43% osób zmarłych z powodu zakażenia koronawirusem było w wieku powyżej 60 lat, miało nowotwór, choroby przewlekłe lub ciężkie infekcje [8].

Objawy kliniczne zarażenia koronawirusem

Spektrum objawów koronawirusa jest szerokie. Od bezobjawowego zakażenia, przez łagodną chorobę górnych dróg oddechowych i ciężkie wirusowe zapalenie płuc z niewydolnością oddechową, aż do śmierci [11].

Objawy zakażenia koronawirusem są mało charakterystyczne. Do najbardziej typowych należy gorączka, kaszel, bóle mięśni czy zmęczenie. Pierwsze objawy to też np. nudności i biegunka, a gorączka pojawi się dopiero po kilku dniach. Objawia się też bólem głowy i krwiopluciem. Przy zarażeniu SARS Cov-2 zdarza się też przebieg praktycznie bezobjawowy [12].

Częstość występowania objawów wygląda następująco [11,12]:

• Gorączka – 88.5%; 
• Kaszel – 79%;
• Zmęczenie – 23%; 
• Kaszel z odkrztuszaniem – 23%;
• Duszność – 22%;
• Biegunka – 5%;
• Nudności i wymioty – 4%.

Czy COVID-19 daje zmiany w badaniach laboratoryjnych?

Odchylenia, których poszukujemy w badaniach laboratoryjnych to limfocytopenia (występuje u 40% pacjentów) lub leukopenia oraz podwyższony poziom CRP – wykładnika stanu zapalnego [12]. Badania wykazały, że poziomy cytokin zapalnych mogą być związane z nasileniem choroby [8]. Podwyższone stężenie d-dimerów (>1 μg/m) przy przyjęciu do szpitala to ważny czynnik niepomyślnego przebiegu choroby [12].

Jak wykryć koronawirusa SARS-CoV-2?

Real- Time PCR 

Pełny genom nowego koronawirusa został opublikowany 10 stycznia tego roku, zaledwie kilka tygodni po pierwszych zachorowaniach w Wuhan. Tydzień później grupa naukowców pod przewodnictwem niemieckich badaczy opublikowała pierwszy protokół diagnostyczny dla COVID-19. Ten protokół oparty na PCR został wybrany przez Światową Organizację Zdrowia (WHO).

U pacjentów w ciężkim stanie klinicznym pobiera się tzw. popłuczyny oskrzelowo-pęcherzykowe (BAL). Następnie w laboratorium o odpowiedniej klasie bezpieczeństwa mikrobiologicznego izolowany jest materiał genetyczny wirusa -RNA, a w kolejnym etapie przeprowadzana jest reakcja PCR z użyciem odwrotnej transkryptazy [2].

Testy serologiczne

Istnieją na rynku również szybkie testy, które umożliwiają wykrycie białek wirusowych lub przeciwciał przeciwko tym białkom w surowicy krwi. Na rynku są już dostępne testy wykrywające IgG i IgM. Są one przeznaczone do szybkiej  identyfikacji przeciwciał klasy IgG i IgM pojawiających się we krwi na skutek infekcji koronawirusem 2019-nCoV. Musimy jednak pamiętać, że jest to tylko test przesiewowy, a wiec służący do badania wstępnego, którego każdy wynik pozytywny  należy potwierdzić za pomocą uznanych przez WHO metod i zawsze skorelować z objawami klinicznymi [13].

Niedoceniana praca radiologów

Zaobserwowano korelację pomiędzy objawami klinicznymi pacjentów i wynikami badań laboratoryjnych, a stopniem zapalenia płuc widocznym w tomografii komputerowej. 

We wczesnym etapie infekcji może nie być jeszcze zmian w płucach . Zmiany, które są widoczne w tomografii komputerowej są mało specyficzne. Zaliczamy do nich wieloogniskowe zagęszczenia o wyglądzie mlecznej szyby – często obwodowe, obustronne oraz często u podstawy płuc. Występuje też pogrubienie przegród międzyzrazikowych w obu płucach, rozmieszczone głównie pod opłucną. Choć wynik TK może wskazywać na zakażenie koronawirusem, RT-PCR pozostaje badaniem z wyboru [14,15]. Tomografia komputerowa może być pomocna, szczególnie, gdy PCR zabiera dużo czasu. Niewątpliwie zaś pozwala na obserwację i ocenę progresji choroby.

Leczenie koronawirusa SARS-CoV-2

W związku z szybkich rozprzestrzenianiem się wirusa i pandemią, której – wg WHO – Europa jest aktualnie centrum, intensywnie pracuje się nad odkryciem skutecznego lekarsta na Coronavirusa. Jak dotąd nie powstał lek dedykowany COVID-19, ale odkryto inne opcje terapeutyczne. Idealnie byłoby, gdybyśmy mieli kilka leków – niektóre szczepy koronawirusa mogą być odporne na pewne leczenie.

Środki przeciwwirusowe, w tym interferon α (IFN-α), lopinawir/rytonawir, fosforan chlorochiny, rybawiryna i arbidol, zostały uwzględnione w najnowszej wersji wytycznych dotyczących zapobiegania, diagnozowania i leczenia zapalenia płuc wywołanego przez koronawirusa SARS Cov-2, wydanego przez Narodową Komisję Zdrowia Chińskiej Republiki Ludowej ds. wstępnego leczenia COVID-19. Terapia każdym z nich nie może przekraczać 10 dni [16].

UWAGA!! Leków tych nie stosujemy profilaktycznie, lecz dopiero po zdiagnozowaniu zakażenia!!

Chlorochina

Fosforan chlorochiny to stary lek stosowany w leczeniu malarii, tocznia rumieniowego i reumatoidalnego zapalenia stawów. W 15 badaniach klinicznych przeprowadzonych w Chinach udowodniono jego skuteczność w terapii zapalenia płuc związanego z COVID-19. Po podaniu doustnym lek rozprowadzany jest w całym organizmie, docierając również do płuc [17]. Wykazano, że lek ten hamuje zaostrzanie infekcji płuc i skraca przebieg choroby. Szerokie przeciwwirusowe spektrum chlorochiny wynika ze zwiększania poziomu pH w endosomach i zakłócania łączenia receptorów SARS-CoV [18]. 

13 marca 2020r. Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych dodał nowe wskazanie terapeutyczne i dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego ARECHIN (fosforan chlorochiny). Lek ten może być teraz stosowany w leczeniu wspomagającym w zakażeniach koronawirusami w Polsce [19].

Dawkowanie chlorochiny to 250 lub 500 mg (w zależności od stanu pacjenta) dwa razy dziennie przez 7 do 10 dni. Lek można stosować u pacjentów ze zdiagnozowanym łagodnym, umiarkowanym i ciężkim przypadkiem zapalenia płuc SARS-CoV-2, o ile nie występują u niego przeciwwskazania do stosowania chlorochiny [20]. 

Remdesivir

Remdesivir to lek opracowany przez firmę Gilead Sciences w odpowiedzi na epidemię wirusa Ebola w Afryce Zachodniej w 2014 roku. Naukowcy z University of Alberta odkryli, że ten lek jest skuteczny w leczeniu koronawirusów, które powodują zespół oddechowy na Bliskim Wschodzie (MERS) i zespół ostrego ostrego układu oddechowego (SARS). Aktualnie sprawdzają oni, czy ten sam lek ten będzie skuteczny w leczeniu pacjentów zakażonych nową odmianą SARS Cov-2.

Remdesivir został po raz pierwszy zastosowany u pacjenta z nowym koronawirusem na początku tego roku w Stanach Zjednoczonych. Pacjentowi podano lek w siódmym dniu choroby, a już następnego dnia wykazał on znaczną poprawę stanu klinicznego. 

“Nasze badanie wykazało, że remdesivir zasadniczo naśladuje jeden z naturalnych elementów budulcowych syntezy RNA niezbędny do replikacji genomu wirusa. Po włączeniu leku do łańcucha RNA wirus nie może się replikować”.

– wyjaśnił dr Matthias Götte, wirusolog z University of Alberta.

Dane i wyniki trwających badań klinicznych z remdesivirem mają być opublikowane do końca kwietnia [21].

“Prawdopodobnie będziemy potrzebować więcej niż jednego leku do właściwej walki z nowymi chorobami, takimi jak COVID-19, podobnie jak w przypadku zakażeń HIV i wirusem zapalenia wątroby typu C”

– powiedział Götte.

Rybawiryna

Wzorując się na chińskich doświadczeniach, w Polsce także zastosowano już leczenie oparte na preparatach stosowanych w leczeniu HIV w przypadkach zakażenia koronawirusem. Pacjenci wyrazili na takie leczenie świadomą zgodę, a na zgodę Ministerstwa Zdrowia na wprowadzenie tego schematu w całej Polsce jeszcze czekamy (stan na 13.03.2020r.). O jakich lekach mowa? Kaletra (lopinawir + rytonawir) z rybawiryną oraz kaletra z chlorochiną [22].

Jak wyglądają płuca po wyleczeniu?

Lekarze z Hongkongu stwierdzili, że niektórzy pacjenci mogą mieć spadek czynności płuc o około 20-30 %, jednak są to dopiero wstępne wyniki. Nie znamy jeszcze  długoterminowego wpływu zakażenia wirusem w grupie wyleczonych pacjentów. Nie wiemy, czy rozwinie się zwłóknienie płuc, które może uniemożliwić prawidłowe funkcjonowanie płuc [23].

Czy dzieci mogą zakazić się koronawirusem?

Koronawirus dotyka także najmłodszych, choć dochodzi do tego rzadko [24]. Udokumentowano 3 przypadki zakażenia Covid-19 u noworodków i ponad 230 przypadków zakażeń u dzieci, i jak do tej pory żaden z przypadków nie zakończył się śmiercią [4,25]. Objawy u dzieci są mniej nasilone niż u dorosłych. Noworodki, u których podejrzewa się zakażenie matek CoVID-19 należy odizolować i umieścić w pomieszczeniach z filtrem HEPA. Odwiedziny u takich maluszków są zakazane. Ważne jest dostarczaniem im tlenu, utrzymanie równowagi elektrolitowej i kwasowo-zasadowej [4]. Zmiany w płucach zobrazowane za pomocą tomografii komputerowej mają u dzieci podobny charakter, ale mniejsze nasilenie niż u dorosłych [26].

Koronawirus a ciąża

Na dzień dzisiejszy nie ma dowodów na to, że wirus może przenosić się na rozwijające się dziecko podczas ciąży (nazywamy to transmisją pionową) [27]. Badano płyn owodniowy, krew pępowinową, wymaz z gardła noworodka i mleko matki. W żadnej z próbek nie stwierdzono obecności wirusa SARS-CoV-2 [4].

Koronawirus a karmienie piersią

W tej chwili nie ma dowodów na to, że by możliwe było przenoszenie koronawirusa w mleku matki. Uważa się, że korzyści z karmienia piersią przewyższają wszelkie potencjalne ryzyko przeniesienia koronawirusa przez mleko matki. Podczas karmienia piersią należy jednak zachować ostrożność. 

Choroba w dużej mierze rozprzestrzenia się drogą kropelkową. Największym ryzykiem jest bliski kontakt między matką a dzieckiem i wspólne dzielenie zainfekowanego powietrza [28].

Zalecenia dotyczące karmienia piersią u kobiet ze zdiagnozowanym zarażeniem COVID-19 lub jego podejrzeniem według Royal College of Obstetricians and Gynaecologists z dnia 13.03.2020r:

• Umyj ręce przed dotykaniem dziecka, laktatora lub butelek;
• Staraj się unikać kaszlu lub kichania na dziecko podczas karmienia piersią;
• Rozważ noszenie maseczki na twarz podczas karmienia piersią;
• Postępuj zgodnie z zaleceniami dotyczącymi czyszczenia laktatora po każdym użyciu;
• Zastanów się, czy nie poprosić kogoś ,by karmił dziecko odciągniętym mlekiem matki.

Koronawirus – czy mamy już szczepionkę?

Nie ma jeszcze szczepienia przeciwko koronawirusowi. Prowadzonych jest ok. 35 badań przedklinicznych – trwa wyścig z czasem, do zgarnięcia jest duża pula 🙂

Rząd federalny USA przeznaczył na to 2,7 mln dolarów dofinansowania. Również Komisja Europejska uruchomiła dodatkowe fundusze przeznaczone na wytworzenie szczepionki na COVID-19 [29]. Kiedy będzie szczepionka? Liczymy na to, że jak najszybciej. 

Jak się zabezpieczyć i zapobiegać zachorowaniu na Covid-19? 

1. MYJ RĘCE! Regularnie i dokładnie. Niby banalne, a jednak… Ręce myjemy mydłem przez 30 sekund.
2. Unikaj dotykania oczu, nosa i ust, szczególnie nieumytymi rękoma. 
3. Unikaj bliskiego kontaktu – zachowaj dystans co najmniej 1 metra między Tobą, a osobą która kaszle lub kicha.
4. Dbaj o higienę układu oddechowego – Twoją i osób z Twojego otoczenia. Co to oznacza? Jeśli kaszlesz – rób to w zgięcie łokcia lub zakryj twarz chusteczką, którą bezzwłocznie wyrzuć do kosza. Przestrzegając tego chronisz ludzi wokół siebie przed wirusami, takimi jak przeziębienie, grypa i COVID-19.
5. Czyść i dezynfekuj często dotykane powierzchnie i przedmioty
6. Zostań w domu. Jeśli masz gorączkę, kaszel i trudności w oddychaniu, zwróć się o pomoc – NIE idź do szpitala, NIE idź do lekarza rodzinnego – ZADZWOŃ! Uzyskaj teleporadę od lekarza rodzinnego lub powiadom telefoniczstację sanitarno-epidemiologiczną, W ten sposób sam możesz zostać superbohaterem, nie narażając innych na niebezpieczeństwo.

Bibliografia

1. 1. Velavan T, Meyer C. The COVID-19 epidemic. Trop Med Int Health. 2020;25(3):278-280.
   2. Cascella M, Rajnik M, Cuomo A, Dulebohn SC, Di Napoli. Features, Evaluation and Treatment Coronavirus (COVID-19). StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020 Jan-. 2020 Mar 8.
   3. Indirect Virus Transmission in Cluster of COVID-19 Cases, Wenzhou, China, 2020.
   4. Lu Q, Shi Y. Coronavirus disease (COVID-19) and neonate: What neonatologist need to know. J Med Virol. 2020.
   5. Lauer S, Grantz K, Bi Q et al. The Incubation Period of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) From Publicly Reported Confirmed Cases: Estimation and Application. Ann Intern Med. 2020.
   6. Hand sanitizer. Published 2020. Accessed March 14, 2020.
   7. Wenham C, Smith J, Morgan R. COVID-19: the gendered impacts of the outbreak. The Lancet. 2020;395(10227):846-848.
   8. Li L, Huang T, Wang Y et al. 2019 novel coronavirus patients’ clinical characteristics, discharge rate and fatality rate of meta‐analysis. J Med Virol. 2020.
   9. Zhang Q, Cong M, Wang N et al. Association of angiotensin-converting enzyme 2 gene polymorphism and enzymatic activity with essential hypertension in different gender. Medicine (Baltimore). 2018;97(42):e12917.
   10. Liu R, Han H, Liu F et al. Positive rate of RT-PCR detection of SARS-CoV-2 infection in 4880 cases from one hospital in Wuhan, China, from Jan to Feb 2020. Clinica Chimica Acta. 2020;505:172-175.
   11. Zhou F, Yu T, Du R et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. The Lancet. 2020.
   12. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32162702
   13. Diagnostyka medyczna. Szybki test Koronawirus z Wuhan (2019-nCoV, COVID-19) IgG/IgM – Novazym | Diagnostyka i Sprzęt Laboratoryjny. Novazym | Diagnostyka i Sprzęt Laboratoryjny. Published 2020. Accessed March 14, 2020.
   14. Zu Z, Jiang M, Xu P et al. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): A Perspective from China. Radiology. 2020:200490.
   15. Wu J, Wu X, Zeng W et al. Chest CT Findings in Patients with Corona Virus Disease 2019 and its Relationship with Clinical Features. Invest Radiol. 2020:1.
   16. Dong L, Hu S, Gao J. Discovering drugs to treat coronavirus disease 2019 (COVID-19). Drug Discov Ther. 2020;14(1):58-60.
   17. Wang M, Cao R, Zhang L et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res. 2020;30(3):269-271.
   18. Gao J, Tian Z, Yang X. Breakthrough: Chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies. Biosci Trends. 2020.
   19. https://www.isbzdrowie.pl
   20. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi. Expert consensus on chloroquine phosphate for the treatment of novel coronavirus pneumonia. 2020 Feb 20;43(0):E019.
   21. Gordon C, Tchesnokov E, Feng J, Porter D, Gotte M. The antiviral compound remdesivir potently inhibits RNA-dependent RNA polymerase from Middle East respiratory syndrome coronavirus.
   22. https://www.mp.pl
   23. Some recovered Covid-19 patients may have lung damage, doctors say. South China Morning Post. Published 2020. Accessed March 14, 2020.
   24. Liu W, Zhang Q, Chen J et al. Detection of Covid-19 in Children in Early January 2020 in Wuhan, China. New England Journal of Medicine. 2020.
   25. Wang S, Guo L, Chen L et al. A case report of neonatal COVID-19 infection in China. Clinical Infectious Diseases. 2020.
   26. Li W, Cui H, Li K, Fang Y, Li S. Chest computed tomography in children with COVID-19 respiratory infection. Pediatr Radiol. 2020.
   27. Chen H, Guo J, Wang C et al. Clinical characteristics and intrauterine vertical transmission potential of COVID-19 infection in nine pregnant women: a retrospective review of medical records. The Lancet. 2020;395(10226):809-815.
   28. COVID-19 Virus Infection and Pregnancy. Royal College of Obstetricians & Gynaecologists. Published 2020. Accessed March 14, 2020.
   29. Who.int. Published 2020. Accessed March 14, 2020