W każdej dyskusji na temat starzenia padają pytania, czy i jak możemy cofnąć czas. Czy zmiany, które zaszły w naszym organizmie są odwracalne? Co, jeśli w młodości popełnialiśmy grzeszki i nie do końca dbaliśmy o nasze zdrowie? Czy ma sens wprowadzanie zmian, kiedy całe nasze dotychczasowe życie nie wyglądało jak z Instagrama, czyli jedliśmy kiepskiej jakości jedzenie nie ruszaliśmy się za bardzo i stres zdominował nasze życie?
No one’s life is as perfect as their Instagram feed.
Dzisiejszym postem chciałabym Wam poniekąd odpowiedzieć na te pytania. Żeby to zrobić, musicie poznać, czym jest zegar epigenetyczny. Ostrzegam, że treści mogą wydawać się skomplikowane, ponieważ musimy wejść do wnętrza naszych komórek, a w zasadzie naszego DNA.
Nasz wpływ na DNA
Myślę, że jedną z bardziej przełomowych kwestii, jest fakt, że mamy wpływ na nasze DNA. To nie jest tak, że pakiet genów, które otrzymaliśmy od rodziców, w stu procentach definiuje nasze życie.
Nauką, która bada wpływ szeroko pojętego środowiska na nasze geny jest epigenetyka. Wielu naukowców porównuje nasz organizm do komputera. DNA to tak jakby hardware, a zmiany epigenetyczne – software, czyli całe oprogramowanie. Inni porównują modyfikacje epigenetyczne do włącznika światła – za pomocą tych zmian możemy włączać lub wyłączać nasze geny.
Kilka lat temu, gdy zaczynałam zajmować się epigenetyką zawodowo, nie było szans na znalezienie informacji w języku polskim. Nie mówiąc o prostych filmach na Youtube, które dzisiaj z powodzeniem mogę pokazywać studentom – Wam też je podlinkuję.
O jakich procesach mowa?
Do arsenału modyfikacji epigenetycznych należą m.in:
- działanie mikroRNA,
- potranslacyjna modyfikacja histonów,
- metylacja – bohaterka dzisiejszego wpisu, oraz
- hydroksymetylacja, ale o tym kiedy indziej 🙂
Czym jest metylacja?
Metylacja DNA jest to proces dodawania grupy metylowej do reszt cytozyny w wybranych obszarach genomu (w tzw. wyspach CpG -cytozyna, guanina).
Jest to najlepiej zbadany z wielu mechanizmów kontrolujących ekspresję genów. Spośród ponad 20 milionów miejsc metylacji w ludzkim genomie istnieje kilka tysięcy, w których poziomy metylacji są ściśle skorelowane z wiekiem. To skłoniło niektórych badaczy do wysunięcia wniosku, że samo starzenie się ma podstawę w epigenetycznych zmianach zachodzących w czasie.
Zegar epigenetyczny i starzenie
Istnieje wiele wyzwań, które stoją przed szybko starzejącą się populacją. Wiek jest największym czynnikiem ryzyka upośledzenia funkcji umysłowych i fizycznych. Dotyczy to m.in. nowotworów, chorób neurodegeneracyjnych, cukrzycy typu 2 i chorób układu krążenia. Manipulacje mające na celu spowolnienie procesu starzenia są niezwykle kuszące i wielu naukowców na całym świecie usilnie nad tym pracuje.
W naszym poście chciałybyśmy się z Wami podzielić wynikami najnowszego badania opublikowanego w kwietniu 2021 w czasopiśmie Aging. Jego autorzy za pomocą prostych interwencji cofnęli wskazówki zegara naszego życia [1].
Przedstawili w niej randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne przeprowadzone na 43 zdrowych, dorosłych mężczyznach w wieku od 50 do 72 lat. Badanie trwało 8 tygodni i zbadano wpływ takich czynników jak:
- odpowiednia dieta,
- zoptymalizowany sen,
- ćwiczenia fizyczne,
- techniki relaksacyjne,
- suplementacja probiotykami i fitoskładnikami (składnikami roślinnymi) [1].
Żeby jednak mówić o zegarze epigenetycznym, musimy Wam przybliżyć niezwykłą postać Steva Horwatha i Jego odkrycia.
Steve Horvath i zegar epigenetyczny
Steve Horvath, jak podaje wikipedia, jest niemiecko-amerykańskim naukowcem, genetykiem i biostatystykiem. Zajmuje się procesem starzenia na Uniwersytecie Kalifornijskim w Los Angeles. Znany jest z opracowywania tzw. zegara starzenia Horvatha, który jest bardzo precyzyjnym biomarkerem molekularnym procesu starzenia. Miałam okazję go poznać na jednej konferencji w US i jest przesympatyczny 🙂
Po nitce do kłębka
Opracowany przez Horvath’a zegar epigenetyczny, czyli metoda szacowania wieku oparta na metylacji DNA, została opisana w prestiżowym magazynie Nature [2]. W 2011 Horvath został współautorem pierwszego artykułu, w którym opisano metodę szacowania wieku opartą na poziomach metylacji DNA w ślinie. W 2013 roku opublikował zaś artykuł na temat metody oceny wieku wielu tkanek, która ma zastosowanie do wszystkich komórek, tkanek i narządów [3].
To odkrycie – znane jako zegar Horvatha – było przełomem. Nasze komórki różnią się pod względem wzorców metylacji DNA, a zmiany metylacji DNA związane z wiekiem są zwykle specyficzne dla tkanki. W swoim artykule Hovarth wykazał, że wiek epigenetyczny, zwany wiekiem metylacji DNA, ma następujące właściwości:
- jest bliski zeru dla embrionalnych i indukowanych pluripotencjalnych komórek macierzystych,
- koreluje z liczbą podziałów komórek [3].
Zegar DNAmAge
Zegar DNAmAge Horvatha jest znacznie bardziej precyzyjny w szacowaniu wieku biologicznego w porównaniu do wieku chronologicznego. Opiera się on na zmianach metylacji zachodzących wraz z wiekiem. Zegar DNAmAge pokazuje, że około 60% miejsc CpG traci metylację wraz z wiekiem, a 40% ulega zmetylowaniu. Zmiany metylacji obejmują hipermetylację w regionach promotorowych genów supresorowych guza (hamowanie ekspresji) i hipometylację promującą cytokiny zapalne (promowanie ekspresji) [2,3,4].
Co skraca długość życia?
Horvath jest także współautorem artykułów wykazujących, że na podstawie metylacji DNA możemy przewidywać oczekiwaną długość życia [4-7]. Na wiek epigenetyczny negatywnie wpływają m.in.:
- otyłość,
- choroba Alzheimera,
- choroba Parkinsona,
- zakażenie wirusem HIV,
- choroba Huntingtona,
- wczesna menopauza,
- zespół Wernera.
Horvath opublikował też pierwszy artykuł wykazujący, że trisomia 21 (zespół Downa) jest związana z silnym epigenetycznym efektem przyspieszenia wieku. W swoich badaniach udowodnił także wpływ czynników stylu życia na epigenetyczne tempo starzenia się [8]. Wykazał też korzyści płynące z edukacji, stosowania lekkiej diety, umiarkowanego spożycia alkoholu, aktywności fizycznej, czy unikania zagrożeń związanych z zespołem metabolicznym [4-6].
Wracając do badania z 2021 r.
Dieta i i wspomniane wcześniej interwencje (m.in. aktywność fizyczna i medytacja) wiązały się ze spadkiem DNAmAge o 3,23 roku w porównaniu z grupą kontrolną [1].
Zgodnie z naszą wiedzą jest to pierwsze randomizowane badanie z grupą kontrolną, które sugeruje, że określone interwencje dietetyczne, oraz te związane ze stylem życia mogą odwrócić zegar epigenetyczny Horvatha DNAmAge u zdrowych dorosłych mężczyzn.
Aby potwierdzić te ustalenia, oczywiście potrzebne są dalsze badania kliniczne na większą skalę oraz badania w innych populacjach ludzkich.
A teraz przyjrzyjmy się, jak poszczególne elementy wpływały na DNAmAge?
1. Zegar epigenetyczny a dieta
Do tej pory zaobserwowano niewielki, ale znaczący spadek DNAmAge u osób spożywających dietę opartą na chudym mięsie, rybach i roślinach [1].
Uczestnicy badania spożywali głównie żywność pochodzenia roślinnego. Ich dieta obejmowała rownież wysokie spożycie składników odżywczych będących:
- substratami lub kofaktorami w szlakach biosyntezy metylacji (zawierające kwas foliowy, betainę),
- kofaktorami i modulatorami demetylazy enzymów TET (np. witamina C i witamina A).
Poza tym dieta w badaniu tym zawierała polifenolowe modulatory kluczowego enzymu metylacji, czyli metylotransferazy DNA (DNMT). Są nimi np. kurkumina, galusan epigallokatechiny (EGCG), kwas rozmarynowy, kwercetyna czy luteolina.
Co więcej, dieta uczestników badania posiadała ograniczoną ilość białka zwierzęcego, była uboga w węglowodany i obejmowała łagodny przerywany post. Miało to na celu obniżenie cyklu glikemicznego [1].
Codziennie dietę uzupełniano również suplementem owocowo-warzywnym bogatym w polifenolowe modulatory aktywności DNMT oraz probiotykiem Lactobacillus plantarum.
2. Zegar epigenetyczny a aktywność fizyczna
Uczestnicy badania poświęcali co najmniej 30 minut dziennie na aktywność fizyczną przez 5 dni w tygodniu, o intensywności 60-80% maksymalnego wysiłku [1].
Oczywiście nie od dzisiaj wiadomo, że ćwiczenia fizyczne są niezwykle korzystne w każdym aspekcie zdrowia.
Jednak, dla przykładu, regularna praktyka tai chi wykazała spowolnienie związanych z wiekiem strat metylacji DNA w grupie 500 kobiet.
W innym przeglądzie systematycznym stwierdzono, że regularna, codzienna aktywność fizyczna wiąże się z niższymi poziomami homocysteiny we krwi. Biorąc pod uwagę, że podwyższony poziom homocysteiny sugerują niewystarczającą zdolność metylacji, ćwiczenia fizyczne wydają się być jeszcze bardziej atrakcyjne.
Uważajmy tylko żeby nie przesadzić – nadmierny wysiłek fizyczny może przyspieszyć proces starzenia metylacyjnego. Zagrożenie to zaobserwowano u wyczynowych sportowców.
3. Zegar epigenetyczny a stres
W celu zmniejszenia stresu wprowadzono w omawianym badaniu ćwiczenia oddechowe dwa razy dziennie [1]. Niedawno wykazano również, że 60 dni praktyk relaksacyjnych (2x dziennie przez 20 minut) może znacznie zmniejszyć mAge DNA. Co więcej, prawie jedna czwarta miejsc DNAmAge CpG (85/353) jest zlokalizowana w elementach odpowiedzi na glukokortykoidy. Wskazuje to dodatkowo na prawdopodobny związek między stresem a przyspieszonym starzeniem się. Wykazano również, że znaczny poziom stresu w ciągu całego życia związany jest z przyspieszonym procesem starzenia [1].
4. Zegar epigenetyczny a sen
W badaniu tym wprowadzono również optymalizację snu. Uczestnicy otrzymali zalecenie spania co najmniej przez 7 godzin.
Do tej pory jednak istnieją ograniczone badania dotyczące wpływu snu na metylację. Przyspieszone starzenie odnotowano jedynie przy skrajnym braku snu. Przyspieszenie zegara DNAmAge związane z bezsennością zbadano na próbie 2078 kobiet [1].
Jak badane interwencje wpłynęły na biomarkery krwi?
W przypadku markerów krwi najbardziej znaczącą zmianą był 25% spadek trójglicerydów w ciągu ośmiotygodniowego okresu badania. Zgodnie z oczekiwaniami po zastosowaniu diety bogatej w kwas foliowy średni poziom 5-metylotetrahydrofolianu (5-MTHF) w surowicy wzrósł o 15%. Autorzy badania spodziewali się także spadku poziomu homocysteiny ze względu na spożywanie żywności bogatej w witaminy z grupy B. Żaden z innych mierzonych markerów krwi nie zmienił się znacząco w porównaniu z grupą kontrolną, ale w grupie badanej uczestnicy wykazywali znaczny spadek cholesterolu całkowitego [1].
Cofanie zegara w innych badaniach
Do tej pory trzy badania wykazały cofnięcie się zegara DNAmAge. Jedno małe badanie pilotażowe spowodowało cofnięcie się zegara DNAmAge w ciągu 12 miesięcy o 1,5 roku u zdrowych mężczyzn, przy użyciu kombinacji hormonu wzrostu, metforminy, DHEA oraz dwóch suplementów diety [9].
Dwa dodatkowe badania wykazały redukcję wieku metylacjnego w wyniku stosowania diety i / lub suplementów diety. Przeprowadzono m.in. badanie NU-AGE z udziałem 120 uczestników w wieku 65-79 lat, w tym 60 Włochów i 60 Polaków. Wykazano w nim trend w kierunku odwrócenia zegara DNAmAge po 1 roku stosowania diety śródziemnomorskiej z dodatkiem 400 IU witaminy D3. W podgrupie Polek zaobserwowano obniżenie wieku biologicznego o 1,47 roku. To obniżenie wieku biologicznego osiągnięto w ciągu ośmiu tygodni, stosując nieinwazyjne i korzystne interwencje, o których wiadomo, że mają prawdopodobieństwo wpływania na szlaki metylacji [10].
W innym 16-tygodniowym badaniu z użyciem 4000 IU witaminy D3 u osób z nadwagą lub otyłych Afroamerykanów wykazano redukcję wieku biologicznego o 1,85 roku.
Co dalej?
Jednym z większych ograniczeń badania z 2021 r. jest stosunkowo mała grupa badana, co wpływa na moc statystyczną. Konieczne jest potwierdzenie tych wyników na innych, większych grupach badawczych. Nie wiemy też, jak samo spowolnienie zegara metylacyjnego zmniejsza ryzyko chorób związanych z wiekiem.
Jedno wiemy na pewno, że chcąc spowolnić nasz zegar epigenetyczny warto pokochać dietę śródziemnomorską, wybrać aktywność fizyczną, która sprawia nam frajdę, medytować jak najczęściej się da, pamiętać o suplementacji wit D i zadbać o odpowiednią jakość snu [9, 10].
I choć jest to oczywiste, to liczymy, że przedstawione badania będą dla Was silnym argumentem do zaimplementowania ich w codziennym życiu. Ponieważ właśnie takim interwencjami jesteśmy w stanie spowolnić nasz proces starzenia, co zresztą obserwujemy u mieszkańców stref niebieskich.
- Fitzgerald K, Hodges R, Hanes D et al. Potential reversal of epigenetic age using a diet and lifestyle intervention: a pilot randomized clinical trial. Aging (Albany NY). 2021.
- Horvath S, Raj K. DNA methylation-based biomarkers and the epigenetic clock theory of ageing. Nature Reviews Genetics. 2018;19(6):371-384.
- Horvath S. DNA methylation age of human tissues and cell types. Genome Biol. 2013;14(10):R115.
- Marioni R, Shah S, McRae A et al. DNA methylation age of blood predicts all-cause mortality in later life. Genome Biol. 2015;16(1).
- Horvath S, Erhart W, Brosch M et al. Obesity accelerates epigenetic aging of human liver. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2014;111(43):15538-15543.
- Horvath S, Levine A. HIV-1 Infection Accelerates Age According to the Epigenetic Clock. Journal of Infectious Diseases. 2015;212(10):1563-1573.
- Maierhofer A, Flunkert J, Oshima J, Martin G, Haaf T, Horvath S. Accelerated epigenetic aging in Werner syndrome. Aging (Albany NY). 2017;9(4):1143-1152.
- Horvath S, Garagnani P, Bacalini M et al. Accelerated epigenetic aging in Down syndrome. Aging Cell. 2015;14(3):491-495.
- Quach A, Levine M, Tanaka T et al. Epigenetic clock analysis of diet, exercise, education, and lifestyle factors. Aging (Albany NY). 2017;9(2):419-446.
- Gensous N, Garagnani P, Santoro A et al. One-year Mediterranean diet promotes epigenetic rejuvenation with country- and sex-specific effects: a pilot study from the NU-AGE project. Geroscience. 2020;42(2):687-701.
